《疟》篇说：“盖扰攘之时，政令颊乱，徭役纷冗，朝戈暮戟，略无少暇，内火与外火俱动，在侯百官吏尤甚，岂可与夷静之人，同法而治者。余亲见泰和六年丙寅，征南师旅大举，至明年军回，是岁瘴疠杀人，莫知其数。”这似是指恶性疟的大流行。
迄李东垣(1180―1251)，又是一个兵荒马乱的年代，当时，患病者之多，死亡者之众，可谓前所未有，这是有大疫流行厂可以肯定，《内外伤辨惑论・辨阴证阳证篇》说；“向者壬辰改元，京师戒严，迨三月下旬，受乱者凡半月。解围之后，都人不受病者，万无一二，既病而死者，继踵而不绝。都门十有二所，每日各门所送，多者二千，少者不下一千，似此者几三月，此百万人，岂俱感风寒外伤者耶？大抵人在围城中，饮食不节；乃劳役所伤，不待言而知，由其朝饥暮饱，起居不时，寒温失所，动经三两月，胃气亏乏久矣。一旦饱食太过，感而伤人。”东垣对仲景以来，用六气归纳病原，认为病原是伤寒的说法提出了怀疑，但他忽视了王充以来的疫气相污说，他为了强调脾胃虚弱容易罹患疫疾，主张太过，竟把明明属于外感范畴的传染病，说成是内伤病，这在病原问题的认识上，实在是大错而特错。东汉末年及南宋时，战乱纷繁，民不聊生的历史条件和疫病流行情况，大体上差不多。如要说仲景、子和前后的疫病流行都是寒邪、疠气这一类外邪所致，唯东垣时的几百万人同时生病，都是内伤脾胃引起，这是无论如何也说不通的。何妨东垣自己也说“感而伤人”，既是“感而伤人”，病原当然仍是乖戾之气。饮食不节，胃气亏乏，劳役惊扰，起居不时，引起健康水平下降，免疫机制减弱，这不过是致病条件而已，所以，东垣对传染病病原的认识，实在不能与葛洪、王充等前人相比。但由于传染病病原繁多，针对病原寻找特效药，即使在现在，也不是易事。东垣在当时患者机体抗力普遍衰弱的情况下，采用补脾益气之法，以增强正气抗病能力，其治疗手段，却是十分可取的。这种治术，较之杀灭病原无专药而又轻施攻伐，反伤正气的治疗，合理得多，故就治法论，东垣的治疫病法，较之《伤寒论》的治法和刘河间，张子和等人的治法，显是又有了长足的进展。
明末天下大乱，又屡有传染病大流行，《温疫论》自序说：“崇祯辛巳(1641)，疫气流行，山东、浙江、南北二直患者尤多，至五六月益甚，或至阖门传染。”吴又可否定疫病与六气及四时不正之气有关，他认为疫病病原既不是伤寒，也不同于一般之温热，而是一种杂气，又称戾气或异气，他说：“夫瘟疫之为病，非风，非寒，非暑，非湿，乃天地问别有一种异气所感。”吴氏唯真理是尚，敢于非《内经》，疑仲景，斥叔和，在病原问题上，作了前所未有的详细讨论，他不但确认疫原是杂气，而且指出：“天地之杂气，种种不一"，“疫气亦杂气之一种，但有甚于他气，故为病颇重，因名之曰疠气。”(《杂气论》)他在区别戾气致病各有不同的基础上，还对疫病分为常疫与疠疫二种，所谓疠疫，就是诸如“瓜瓤瘟、疙瘩瘟”这一类来势凶猛，“缓者朝发夕死，急者顷刻而亡，此又诸疫之最重者”，“不可以与常疫并论也。”这是将一般传染病与烈性传染病进行区分的最早文献记载，这种分类方法，与我们现在将传染病分成甲类、乙类，大体相同。但杂气之所以造成流行，与五运六气和气候的异常变化关系极大，吴氏忽视了这一点，也是片面的。吴氏说：“草木有野葛巴豆”，“昆虫有毒蛇猛兽”，气变之中，“万物各有善恶不等，是知杂气之毒亦然。”“众人有触之者，各随其气而为病也，或时众人发颐，或时众人头面浮肿，俗称大头瘟是也。”这些议论，如与《论衡》中“天地之间，毒气流行，人当其冲，则面肿疾”等某些文字相比观，简直如出一辙。据此，我们有理由认为：吴氏作论，显然是受了王充等前人论疫思想之影响。
在清・乾隆年问(1792―1793)，云南发生肺鼠疫流行，洪稚存在《江边诗话》中写道：“时赵州(今云南大理附近的凤仪)有怪鼠，白日入家，即伏地而死。人染其气，亦无不殒者。”据此，鼠类在传播鼠疫中的作用，已为人们所认识，到道光年间(1820―1850)，汪期莲在《瘟疫汇编》中说：“忆昔年入夏，瘟疫大行，有红头青蝇千百为群，凡入人家，必有患瘟而亡者。”据此，苍蝇在传播疫病中的媒介作用，亦为人们所认识。
清・民以还，解放之前，仅上海在50年内，就发生了12次霍乱大流行；鼠疫在1910、1920、1947年三次在东北流行，死亡人数达10万人，此外，血吸虫病，天花、黑热病，伤寒、疟疾等传染病，亦均大肆泛滥。祝味菊(1885―1951)面对一国之内，六气偏胜甚大，而某些传染病，往往不旋踵即纵横南北，且病型相同之客观事实，认为用六气归纳外感病因，无法作出合理的解释，乃融会新知，参西说中，提出了“病原无寒邪温邪之分，但有无机有机之别"的新说法。视氏的病原论认为；传染病一般以“有形有机之邪为主因，无形无机之邪为诱因，彼二邪，每狼狈为奸，