三年，拜尚书右仆射兼中书侍郎。纯仁在位，务以博大开上意，忠笃革士风。章惇得罪去，朝廷以其父老，欲畀便郡，既而中止。纯仁请置往咎而念其私情。邓绾帅淮东，言者斥之不已。纯仁言：「臣尝为绾诬奏坐黜，今日所陈为绾也，左降不宜录人之过太深。」宣仁后嘉纳。因下诏：「前日希合附会之人，一无所问。」
学士苏轼以发策问为言者所攻，韩维无名罢门下侍郎补外。纯仁奏轼无罪，维尽心国家，不可因谮黜官。及王觌言事忤旨，纯仁虑朋党将炽，与文彦博、吕公著辨于帘前，未解。纯仁曰：「朝臣本无党，但善恶邪正，各以类分。彦博、公著皆累朝旧人，岂容雷同罔上。昔先臣与韩琦、富弼同庆历柄任，各举所知。常时飞语指为朋党，三人相继补外。造谤者公相庆曰：'一纲打尽。'此事未远，愿陛下戒之。」因极言前世朋党之祸，并录欧阳修《朋党论》以进。
知汉阳军吴处厚傅致蔡确安州《车盖亭诗》，以为谤宣仁后，上之。谏官欲寘于典宪，执政右其说，唯纯仁与左丞王存以为不可。争之未定，闻太师文彦博欲贬于岭峤，纯仁谓左相吕大防曰：「此路自乾兴以来，荆棘近七十年，吾辈开之，恐自不免。」大防遂不敢言。及确新州命下，纯仁于宣仁后帘前言：「圣朝宜务宽厚，不可以语言文字之间暧昧不明之过，诛窜大臣。今举动宜与将来为法，此事甚不可开端也。且以重刑除恶，如以猛药治病，其过也，不能无损焉。」又与王存谏于哲宗，退而上疏，其略云：「盖如父母之有逆子，虽天地鬼神不能容贷，父子至亲，主于恕而已。若处之必死之地，则恐伤恩。」确卒贬新州。
大防奏确党人甚盛，不可不问。纯仁面谏朋党难辨，恐误及善人。遂上疏曰：「朋党之起，盖因趣向异同，同我者谓之正人，异我者疑为邪党。既恶其异我，则逆耳之言难至；既喜其同我，则迎合之佞日亲。以至真伪莫知，贤愚倒置，国家之患，率由此也。至如王安石，正因喜同恶异，遂至黑白不分，至今风俗，犹以观望为能，后来柄臣，固合永为商鉴。今蔡确不必推治党人，旁及枝叶。臣闻孔子曰：'举直错诸枉，能使枉者直。'则是举用正直，而可以化枉邪为善人，不仁者自当屏迹矣。何烦分辨党人，或恐有伤仁化。」司谏吴安诗、正言刘安世交章击纯仁党确，纯仁亦力求罢。
明年，以观文殿学士知颍昌府。逾年，加大学士、知太原府。其境土狭民众，惜地不葬。纯仁遣僚属收无主烬骨，别男女异穴，葬者三千余。又推之一路，葬以万数计。夏人犯境，朝廷欲罪将吏。纯仁自引咎求贬。秋，有诏贬官一等，徙河南府，再徙颍昌。
召还，复拜右仆射。因入谢，宣仁后帘中谕曰：「或谓卿必先引用王觌、彭汝砺，卿宜与吕大防一心。」对曰：「此二人实有士望，臣终不敢保位蔽贤，望陛下加察。」纯仁将再入也，杨畏不悦，尝有言，纯仁不知。至是，大防约畏为助，欲引为谏议大夫。纯仁曰：「谏官当用正人，畏不可用。」大防曰：「岂以畏尝言公邪？」纯仁始知之。后畏叛大防，凡有以害大防者，无所不至。宣仁后寝疾，召纯仁曰：「卿父仲淹，可谓忠臣。在明肃皇后垂帘时，唯劝明肃尽母道；明肃上宾，唯劝仁宗尽子道。卿当似之。」纯仁泣曰：「敢不尽忠。
宣仁后崩，哲宗亲政，纯仁乞避位。哲宗语吕大防曰：「纯仁有时望，不宜去，可为朕留之。」且趣入见，问：「先朝行青苗法如何？」对曰：「先帝爱民之意本深，但王安石立法过甚，激以赏罚，故官吏急切，以致害民。」退而上疏，其要以为「青苗非所当行，行之终不免扰民也」。
是时，用二三大臣，皆从中出，侍从、台谏官，亦多不由进拟。纯仁言：「陛下初亲政，四方拭目以观，天下治乱，实本于此。舜举皋陶，汤举伊尹，不仁者远。纵未能如古人，亦须极天下之选。」又群小力排宣仁后垂帘时事，纯仁奏曰：「太皇保佑圣躬，功烈诚心，幽明共监，议者不恤国事，一何薄哉。」遂以仁宗禁言明肃垂帘事诏书上之。曰：「望陛下稽仿而行，以戒薄俗。」
苏辙论殿试策问，引汉昭变武帝法度事。哲宗震怒曰：「安得以汉武比先帝？」辙下殿待罪，众不敢仰视。纯仁从容言：「武帝雄才大略，史无贬辞。辙以比先帝，非谤也。陛下亲事之始，进退大臣，不当如诃叱奴仆。」右丞邓润甫越次曰：「先帝法度，为司马光、苏辙坏尽。」纯仁曰：「不然，法本无弊，弊则当改。」哲宗曰：「人谓秦皇、汉武。」纯仁曰：「辙所论，事与时也，非人也。」哲宗为之少霁。辙平日与纯仁多异，至是乃服谢纯仁曰：「公佛地位中人也。」辙竟落职知汝州。
全台言苏轼行吕惠卿告词，讪谤先帝，黜知英州。纯仁上疏曰：「熙宁法度，皆惠卿附会王安石建议，不副先帝爱民求治之意。至垂帘之际，始用言者，特行贬窜，今已八年矣。言者多当时御史，何故畏避不即纳忠，今乃有是奏，岂非观望邪？」御史来之邵言高士敦任成都钤辖日不法事，及苏辙所谪太近。纯仁言：「之邵为成都监司，士敦有犯，自当按发。辙与政