擢畏知左副都御史，总督云、贵军务。
顺治四年（永历元年）春正月，孙可望自遵义走乌江，将入黔。总兵皮熊使其将杨吉军江南，山水湍急，谓贼不能渡；刘文秀泳而登，吉军骇溃。可望使贼伐竹木为桥，一夕济，直趋贵州；皮熊遽遁入都匀。布政司张曜请于巡抚米寿图，亟以民兵守；筹图不听，走偏桥。按察司唐勋走定番、副使曾益走安平，居民斩关遁；凡二日，贼犹未至。诸苗及种家闻之，乘机入掠。贵阳完善、风景擅胜，种苗饱掠遁。又数日，贼始至；曜督家丁以守。
二月，孙可望陷贵阳，纵兵四掠，搜及箐洞、青岩、龙里、高堡之墟，至于威清、平坝、安顺，千里为墟。旋屠贵州及诸邑，男妇几尽；幸不死者，率去耳、抉鼻、断腕，无或全体。遂陷镇宁，屠之；又屠南安、普安及诸邑。又陷定番，居之。进陷永宁，盘江天险皆失，黔西州县望风溃。可望谋入滇，取沐氏积；闻沙定洲乱，击几呼失，下令急行。
三月，皮熊瞷可望去，以兵入平越、贵阳；总督范矿入居之，属邑皆复。川、湖、两广败军至者，皆隶其戏，众遂一万。苗贼蓝工反，陷湄潭、黄平，围平越；熊使张才竜击走之。
是月，可望掠入滇，云南不知其为贼，昕夕盼之灭定洲，龙在田且使往乞师。沙定洲闻之，解楚雄围，来争战于革泥关大败，走阿迷；使其党李阿楚守临安。可望追定洲至蛇花口，又大破之；定洲据佴革以拒，相持二月。可望趋交水，屠之；使李定国攻临安。
夏，可望至曲靖，御史罗国瓛督众守。三日城破，可望屠之。定国穴临安，崩其城；阿楚自烧死，定国屠临安，死者七万八千。可望自陆良、宜良趋省垣，城中已执阮咏嘉、袁士宏送楚雄杀之。巡抚吴起元郊迎，可望入，尽杀定洲所署吏，车裂余锡朋等。进陷南宁，屠沾益、入广通，破姚州、武定、师宗，至于禄丰。杨畏知逆战于启明桥，败绩；赴水不及，可望诱之降。与折箭，约三事（详「殉节」）；从之。乃与入楚雄，使招沐天波于永昌，索守吏印。天波使其子显忠赴可望军，请得居永昌，可望佯许之，且尽返沐氏赀。而使刘文秀攻大理，陷之；龙在田、许名臣皆降。又陷鹤庆及丽江，将图永昌；文秀自杂显忠之仆中，夺铁索桥，遂疾驱，执天波于永昌城上。以复仇，诱天波降，使檄未附诸郡邑；云南二百年惟奉沐国公，闻其降，无不解体。可望归，以天波为门官；寻复之。定国在临安，将袭定洲于阿迷；闻晋宁义师起，尽驱临安子女渡河西攻，破之（详「义旅」）。进屠川江、威宁、呈贡、富民、归化，死者数十万。于是迤西八府，以杨畏知得全；迤东杀掠，殆与蜀同。可望踞云南。
定州踞佴革竜，与万氏分险守；使其党汤嘉、陈新命踞山垒，相距数十里为犄角。
秋八月，降将刘承允使陈友龙陷黎平，执何腾蛟眷属去。
九月，王祥自遵义攻贵州，三日而去；皮熊追之至乌江，互战不已。祥大败，熊兵深入；两人皆上疏自理，永历使和解，乃盟于乌江（互见前）。孔有德自黎平而还。
顺治五年（永历二年）春正月，命大理评事朱宿垣谕云南土司勤王；宿垣所至，谕以大义，土司皆感激。命总兵皮勋以兵守平溪。
二月，线国安掠思南、石阡；使降将田起凤攻平溪，陷之。崇阳王某合苗兵十万攻黎平，败殁。
是月，郝永忠溃入黎平间（详「遗乱」）。
夏，陈友龙以黎平复为明（详「荆襄之乱」），遂复镇远、清溪。
秋七月，李定国围沙定洲于阿迷。一日，闻其宴汤家宾寨，猝攻之，四山树木尽断其路。相持三月，定洲请降；遂械之，及万氏还云南，褫革以徇。及沙氏亲族数百人，尽杀之。
冬，皮熊复以兵攻王祥至于乌江，为祥所溃；贵州郡邑颇没于祥。
郝永忠猝攻陈友龙军于黎平，尽杀之；友龙单骑走，诉诸朝，不之问。惟慰谕之，使收兵复楚西。
顺治六年（永历三年）春，吕大器自川入思南；以诸将不奉命，行次都匀，郁郁而卒。
夏，陈友龙出楚西，招其故部，军势复立；郝永忠诱而磔之（详「遗乱」）。友龙骁锐，南北交战不少衄，诸将无与俪。永忠必杀之，永历帝亦不问。
孔有德以兵入永宁，胡一青弃城走。
可望遣使求封于安龙。时可望踞全滇，任僎等导之，以朝命摄其偶，故有是请（详「李孙之兵」）。
五月，云南铁索桥营义兵起，孙可望屠之；横戮诸郡，迤东八府复被惨刈，至于丽江皆不得免。
王祥兵掠贵州，众议使清威道黄应运抚之。应运居安顺拒孙可望，贼瞷其去，急使李定国入据之。应运还，与定国盟而止。白文选自间道掠青岩、白纳、燕楼诸峒，尽破之；安顺益残破。
冬十月，封皮熊为匡国公；与王祥同受命，皆以备滇。
是月，济尔哈朗自湖南攻黎平，郝永忠望风遁。济尔哈朗