十四年（辛巳）正月，故大学士薛国观奏辩袁恺诬奏出于礼部主事吴昌时主使，上不听。流贼李自成破河南府，焚福王宫殿；福王及世子俱缒城走。次日，自成迹福王所在，执之，并执前兵部尚书吕维祺。维祺遇王于西关，谓王曰：『名义甚重，毋自辱』！王见自成，色怖，泥首乞命；自成责数其失，遂遇害。贼置酒大会，以王为，杂鹿肉食之，号「福禄酒」。维祺骂贼，不屈死。世子逸走，遇乱兵劫之，裸而奔于怀庆。是时群盗辐辏，自成自称闯王，雄诸贼。变闻，上震怒，逮总兵王绍禹磔之，籍其家。
二月，张献忠、罗汝才走宣城，侦襄阳无备，简二十骑持符伪为官兵，夜至城下。守者验符信，启关。贼既入，挥刀大呼，杀门者。城中先伏贼百余，俱起应之；城中大乱，门洞开，贼大队驰至。知府王承曾突围走，兵备副使张克俭、推官郦曰广死之。贼焚襄王府，执襄王；献忠据坐王宫，坐王堂下，劝之以卮酒曰：『吾欲断杨嗣昌头，而嗣昌远在蜀；今当借王头，使嗣昌以陷藩伏法。王其努力，尽此一杯酒』！因缚王杀之，投尸火中。福清王常澄逃免；潜遣人索王尸，已烬，仅拾颅骨数寸以归。贼杀宫眷并贵阳王常法，尽掠宫女，发银十五万以赈饥民。襄阳守兵数千、军资器械山积，尽为贼有。平贼将军左良玉、郧抚袁继咸发兵驰援，贼渡江而走。
三月，督师大学士杨嗣昌自缢于军。嗣昌以连失二郡、丧两亲藩，度不免，遂自尽。监军万元吉自署行营，命猛如虎驻蕲、黄，防献忠东逞。上以襄阳失陷，左良玉违制避贼，削职、戴罪剿寇；逮郧抚袁继咸入京。进陕西总督丁启睿兵部尚书，代杨嗣昌督师讨贼；启睿督秦师至潼关。
四月，召前大学士周延儒、张至发、贺逢圣入朝。至发辞不出，逢圣不久以病归。初，延儒既罢，丹阳监生贺顺、虞城侯氏共敛金属太监曹化淳等营复相。至是，得召用；主事吴昌时之力居多，延儒德之。左良玉自襄阳进击李自成至南阳，自成北出，屯于卢氏。贡士牛金星向有罪，当戍边，降于贼，自成以其女为妻；金星荐卜者宋献策善河洛数。献策长不满三尺，见自成，献图谶云：「十八孩儿，当主神器」。自成大喜，拜军师。
五月，赦兵部尚书傅宗龙出之狱，以右侍郎都御史督陕西兵讨贼。
六月，故刑部右侍郎蔡奕琛狱中上言：『去夏六月，同邑诸生倪襄——为庶吉士张溥门人，归语知县丁煌，夸溥大力，可立致人祸福，因言及臣旦夕必逮；未几而王升彦果劾臣矣。一里居庶常，结党招权，阴握黜陟之柄，从所未闻』。上令丁煌指证，下倪襄于狱。
八月，左良玉大破张献忠于信阳，斩其首将沙贼，夺其马万余，降众数万；献忠负重创，易服夜遁：良玉军声大振。故大学士薛国观有罪，赐死。国观性褊刻，自佥宪骤登政府，温体仁实荐之。上常忧用匮，国观对以「外则乡绅，臣等任之；内则戚畹，非出自独断不可」。因以李武清为言；遂密旨借四十万金。李氏尽鬻其所有，追比未已。戚畹人人自危，因皇子病，倡为九连菩萨之言云：『上薄待外戚，行夭折且尽』！上大惧。国观又忤太监王化民，遂败。辛酉，上幸太学——以重修告成也，正一真人张应京请扈从临雍；先期，司礼监太监王德化奉命率群臣习仪于太学：时比之唐鱼朝恩讲经、元李邦宁释奠事。
九月，陕督傅宗龙率兵四万次新蔡，与闯贼遇；裨将贺人龙、虎大威皆战败，走陈州。宗龙穿堑筑壕以拒，贼亦穿壕二重以困之。宗龙兵食尽，徒步率散卒走；至项城，贼追之，被执。至城下，勒宗龙呼门。宗龙骂曰：『我大臣也，杀则杀耳，岂能为贼诈城以缓死』！贼劈其脑，死城下。事闻，诏复兵部尚书、太子太保。
十月，特设裕国足民奇谋异勇科，「咨访征辟，称朕破格旁求之意」。太监刘元斌、卢九德率京营兵与总兵周遇吉、黄得功合追贼于凤阳，及之。元斌留四十日不进，城门昼闭，纵诸军大掠，杀樵汲者以冒功；已而欲攻城，索赂乃免。
十一月，禁朝臣私探内阁、通内侍；于是待漏俱露立，毋敢入直舍。陕西巡抚都御史汪乔年率马步三万，总兵郑家栋、牛成虎、贺人龙将之，趋河南。先是，乔年于陕西发李自成祖冢，得小蛇，即斩蛇以徇；誓师，兼程进兵，以轻骑万余抵郏县。时襄城新破，乔年迟疑不敢进；襄城贡士张永祺率邑人出迎，官军屯于城下。自成闻之，解郾城之围，来迎战。乔年安营未定，有二将先逃，官军大溃；贼乘之，一军尽覆，乔年以百人入城居守。五日，襄城复陷，乔年自刎未殊，被执见杀。自成深恨诸生，遂劓刖百九十人；又购永祺，匿免，屠其族人九家。自成乘胜破南阳，总兵猛如虎死之，唐王遇害；杨文岳屯杞县，丁启睿屯汝宁。太监刘元斌率京军救河南，闻南阳陷，乃拥妇女北去；俄上命御史清军，元斌仓皇悉沈之于河。
十二月，戍黄道周、解学龙。谕停内操，随罢提督京营内臣。李自成连陷淆州、许州、长葛、鄢陵；鄢陵知县刘振之自刭死之。自成、汝才合兵陷禹州，徽王遇害。复图开封，巡抚高名衡、总兵陈永福等竭力守御。周王贮库金于城头，禽一贼者予百金