，可望自引兵至岔口，复败还，遂驻贵州。
丙申十年（清顺治十三年），李定国与可望有隙，迎帝入云南府，刘文秀等皆附之。
丁酉十一年（清顺治十四年）八月，可望誓师普定，以冯双礼守贵阳，自引兵犯云南。九月，可望溃；还至普定，守将马进忠闭门不纳，令城上发炮击之。或曰：『此国主』！进忠曰：『国主誓师而出，计兵十六万，今止数十人。此必是贼』！可望大窘，急趋贵阳。冯双礼又扬言进兵，已迫促；可望护家口先行，己为断后。可望遂弃城，走至宝庆，乞降于清；清封为义王。
十月，刘文秀等追可望至贵阳，冯双礼迎降，遂复贵州。
戊戌十二年（清顺治十五年），清复使吴三桂与定西将军墨勒根虾由四川一路、靖寇大将军罗托由湖广一路、征南将军赵布太由广西一路，期于二月二十五日三路进师，共取贵州。既又遣信郡王多罗自都门趋贵州，仍分三路进取云南；罗托还驻荆州。时三桂屯汉中，由沔县、戴安、宁羌至朝天驿，顺流而下。三月四日，抵保宁，集舟舰、载军糈，以重庆水陆交冲，请增兵五千，以程廷俊为重夔总兵。七日，过南部、西充。十四日，至合州。合州有江，自阳平合瞿河而下，江而宽阔，水势汹涌，清兵跨马渡河，重庆总兵杜子香望风奔溃，清兵遂由铜梁璧山进发。四月三日，陷重庆，使人招原任总制杨乔然，乔然服毒而死。
时川、湖界中如房、竹、归化、大昌、大宁则有塔天保、郝摇旗、李来亨、袁忠第、党守素、贺珍，施州卫则有王光兴，长寿、万县则有刘体纯、谭诣、谭宏、谭文、向希尧，达东则有杨秉胤、徐邦定等，结连啸聚，俱未附清。清乃以严自明领重兵镇重庆，与程廷俊协同固守；大兵遂渡黄葛江，历东溪、安稳、松坎、新站、夜郎。其间如滴溜、三坡、红关、石壶关，上摩九天、下临重渊，一夫守险，千人不得过；李定国先遣刘正国据险拒之。二十五日，清兵抵三坡，正国自水西奔云南，于是自桐梓至四渡站，守将郭李爱、刘董才、王明池、朱守全、王刘仓、王友臣等皆降清。三十日，清兵陷遵义。五月三日，进至新站、乌江。十一日，袭破杨武大于开州倒流水。于是水西宣慰司安坤、酉阳宣慰司冉奇、镳蔺宣抚使奢保寿等皆降清。兴宁伯王兴亦降清，吴三挂赐以盔甲名马，逾于常格。
七月二日，谭诣、谭宏、谭文攻重庆，不克。诣、宏与文有隙，共杀之，请降于清，清以诣为向化侯，宏为慕义侯（自是以后，凡川东据险自固者，多降清矣）。吴三桂终以重庆为虞，使川抚高民瞻驻重庆，又调建昌总兵王明德赴重庆协守；檄严自明俟明德到日，即领所部赴遵义。二十八日，墨勒根虾病死，赵布太与线国安陷独山州。
多罗入贵州境，约三桂议事，三桂自遵义驰赴之。十月五日，会多罗于平越府之杨老堡，遂与经略洪承畴等共订师期。
帝赐李定国黄钺，同冯双礼等扼盘江河、据鸡公背，经营贵州；又使白文选同镇将窦民望等守七星关，进抵生界，距遵义数十里，牵制清兵，以应定国。吴三桂闻之，兼程遵还义。十一月十日，统藩十四旗及援剿总兵沈应时、马宁等自遵义出师。十二日，文选自生界退守七星关。关极险峻，两山壁立，水汹涌，号天生桥；三桂前在遵义，细问土人，已得其详。十二月三日，营于水西苗猓，不言所向。次日，忽由天生桥小路抄乌撒军民府，扼七星关大路。文选大惊，弃关，走可渡桥；又焚桥，走沾益州。李定国见多罗自中路来，亦退守盘江河，连战于罗炎河、凉水井，皆败。又闻赵布太将至，遂率大军奔云南。
吴三桂至乌撒，收降文选余众，设官安抚，贵州悉陷。
冯双礼、狄三品等自金沙江奔四川建昌卫，三桂发檄招之；且密授三品方略，使谕川南诸将归附。
王化龙守茂州（即唐维州），独不降清；三桂发兵攻之，力屈被擒，竟见杀；同知唐天颜亦死之。化龙有所乘马，见化龙死，亦悲嘶跳跃而死：四川悉陷。
野史氏曰：崇祯初，流贼自秦入蜀，摇黄继之，蜀已骚动。然十七年间，贼五出五入，未为大害也。迨献忠陷成都，一、二年间屠戮川民，靡有孑遗；虽石虎、符生之残，黄巢朱温之暴，亦不至若此之甚。曾英、王祥之徒，集乌合之众倡义讨贼，至死不回，可谓义士！然战争之苦，未尝不为民累，况其间又有马珂之陷顺庆、容藩之帝夔州乎戮官、戮民，宗室献贼，余毒未尽，又有此以甚之；生民涂炭，于斯而极！献贼既败清兵，横行川中；王祥、李占春整兵再战，杨展、曹勋败而复胜，而马干德辈或战死疆场，或委蛇强将之间，冀其一效；于是清兵远遁，全蜀稍宁。未几，孙可望复犯四川，王祥、占春之属相继败死，蜀中空虚；清兵乘之，遂据其地。夫蜀素称天险，自武侯治蜀以来，废兴不一。然据之者必历数十年而后败，未有一年之中献贼、闯贼、□□、摇黄以及乱民、悍宗相继而起，此往彼来，如今日之甚者也。岂天未厌乱，则地利亦不足恃哉！明季两京陷没，各有沦亡；而生灵之祸，蜀为尤甚