亟剿，如是而已。顾江西患非盗贼。宁府威日张，不逞之徒群聚而导以非法，上下诸司承奉太过。数假火灾夺民廛地，采办扰旁郡，蹂籍遍穷乡。臣恐良民不安，皆起为盗。臣下畏祸，多怀二心，礼乐刑政渐不自朝廷出矣。请于都御史俞谏、任汉中专委一人，或别选公忠大臣镇抚。敕王止治其国，毋挠有司，以靖乱源，销意外变。”章下兵部。尚书陆完议，令谏往计贼情抚剿之宜，至所言违制扰民，疑出伪托，宜令王约束之。得旨报可。宸濠闻，大怒。列世宁罪，遍赂权幸，必杀世宁。章下都察院。右都御史李士实，宸濠党也，与左都御史石玠等上言，世宁狂率当治。命未下，宸濠奏复至，指世宁为妖言。乃命锦衣官校逮捕世宁。世宁已迁福建按察使，取道还里。宸濠遂诬世宁逃，驰使令浙江巡按潘鹏执送江西。鹏尽系世宁家人，索之急。李承勋为按察使，保护之。世宁乃亡命抵京师，自投锦衣狱。狱中三上书言宸濠逆状，卒不省。系岁余，言官程启充、徐文华、萧鸣凤、邢寰等交章救，杨一清复以危言动钱宁，乃谪戍沈阳。
居四年，宸濠果反。世宁起戍中为湖广按察使。寻擢右佥都御史，巡抚四川。道闻世宗即位，疏以司马光仁、明、武三言进，因荐魏校、何瑭、邵锐可讲官；林俊、杨一清、刘忠、林廷玉可辅弼；知府刘莅、徐钰先为谏官有直声，宜擢用。时韪其言。松潘所部熟番，将吏久不能制，率输货以假道。番杀官军，惮不敢诘。官军杀番，辄抵罪。世宁陈方略，请选将益兵，立赏罚格，严隐匿禁，修烽堠，时巡徼，以振军威，通道路。诏悉行之。又劾罢副总兵张杰、中官赵钦。甫两月，召为吏部右侍郎。未上，以父忧归。
既免丧家居，朝廷方议“大礼”，异议者多得罪。世宁意是张璁等，疏乞早定追崇“大礼”。未上，语闻京师。既有议迁显陵祔天寿山者，世宁极言不可，乃并前疏上之。帝深嘉叹。无何，闻廷臣伏阙争，有杖死者，驰疏言：“臣向以仁、明、武三言进，然尤以仁为本。仁，生成之德；明，日月之临，皆不可一日无。武则雷霆之威，但可一震而已。今廷臣忤旨，陛下赫然示威，辱以箠楚，体羸弱者辄毙。传之天下，书之史册，谓鞭扑行殿陛，刑辱及士夫，非所以光圣德。新进一言偶合，后难保必当；旧德老成，一事偶忤，后未必皆非。望陛下以三无私之心，照临于上，无先存适莫于中。”帝虽不能从，亦不忤。寻召为兵部左侍郎。条戍边时所见险塞利害二十五事以上。又请善保圣躬，毋轻饵药物。献《大学?秦誓》章、《洪范》“惟辟威福”、《系辞?节》“初爻”讲义，并乞留中。给事中余经遂劾世宁启告密之渐。世宁乞罢，不许。“大礼”成，进秩一等。复陈用人二十事。工匠赵奎等五十四人以中官请，悉授职。世宁言赏过滥，不纳。屡疏引疾。改南京吏部，就迁工部尚书。已，复召为左都御史，加太子少保。辞宫衔，许之。
世宁故方严。及掌宪，务持大体。条上宪纲十余条，末言：“近士习忌刻，一遭谗毁，则终身废弃。佥事彭祺发豪强罪，受谤夺官。诸如此者，宜许大臣申理。”帝采其言，惟祺报寝。执政请禁私谒，世宁曰：“臣官以察为名。人非接其貌，听其言，无由悉其才行。”帝以为然，遂弗禁。俄改刑部尚书。每重狱，别白为帝言之，帝辄感悟。中官刚聪诬漕卒掠御服，坐二千人，世宁劾其妄。已，聪情得抵罪，帝乃益信世宁。王琼修郤陈九畴，将致之死。以世宁救，得戍。
兵部尚书王时中罢，以世宁代，加太子太保。再辞不得命，乃陈兵政十事，曰定武略、崇宪职、重将权、增武备、更赏罚、驭土夷、足边备、绝弊源、正谬误、惜人才。所言多破常格，帝优旨答之。土鲁番贡使乞归哈密城，易降人牙木兰。王琼上其事。世宁言：“先朝不惜弃大宁、交阯，何有于哈密。况初封忠顺为我外籓，而自罕慎以来三为土鲁番所执，遂狎与戎比，以疲我中国，耗财老师，戎得挟以邀索。臣以为此与国初所封元孽和顺、宁顺、安定三王等耳。安定在哈密内，近甘肃，今存亡不可知。我一切不问，独重哈密何也？宜专守河西，谢绝哈密。牙木兰本曲先卫人，反正归顺，非纳降比，彼安得索之？唐悉怛谋事可鉴也。”张璁等皆主琼议，格不用，独留牙木兰不遣。居兵部三月求去，帝不许，免朝参。世宁又上备边三事。固称疾笃，乃听乘传归，给廪隶如制。归数月，复起南京兵部尚书，固辞不拜。九年秋卒。赠少保，谥端敏。
世宁风格峻整，居官廉。疾恶若仇，而荐达贤士如不及。都御史马昊、陈九畴坐累废；副使施儒、杨必进考察被黜；御史李润、副使范辂为时所抑，连章荐之。与人语，呐不出口。及具疏，援据古今，洞中窾会。与李承勋善，而持议不苟合。承勋欲授陇胜官，复芒部故地，世宁言胜非陇氏子，芒氏不当复立。始以议礼与张璁、桂萼合，璁、萼德之，欲援以自助。世宁不肯附会，论事多牴牾。萼议欲销兵，世宁力折之。昌化伯以他姓子冒封，下廷议。世宁言：“吾辈不得以厚赂故，诬朝廷”，萼为色变。萼方为吏部，而世宁引疾，言：“天变人穷，盗贼滋起，咎在吏、户、兵三部不得人。兵部尤重，请避贤路。”又以哈密议，语侵璁，诸大