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当是时，崇明未平，而贵州安邦彦又起。安氏世有水西，宣慰使安位方幼，邦彦以故得倡乱。朝议录燮元守城功，加兵部侍郎，总督四川及湖广荆、岳、郧、襄、陕西汉中五府军务，兼巡抚四川，而以杨述中总督贵州军务，兼制云南及湖广辰、常、衡、永十一府，代我续共办奢、安二贼。然两督府分阃治军，川、贵不相应，贼益得自恣。三年，燮元谋直取永宁，集将佐曰：“我久不得志于贼，我以分，贼以合也。”乃尽掣诸军会长宁，连破麻塘坎、观音庵、青山崖、天蓬洞诸砦。与良玉兵会，进攻永宁。击败奢寅于土地坎，追至老军营、凉伞铺，尽焚其营。寅被二枪遁，樊虎亦中枪死。复追败之横山，入青岗坪，抵城下，拔之，擒叛将周邦太，降贼二万。副总兵秦衍祚等亦攻克遵义。崇明父子逃入红崖大囤，官军蹙而拔之。连拔天台、白崖、楠木诸囤，抚定红潦四十八砦。贼奔入旧蔺州城，五月为参将罗象乾所攻克。崇明父子率余众走水西龙场客仲坝，倚其女弟奢社辉以守。初，贼失永宁，即求救于安邦彦。邦彦遣二军窥遵义、永宁，燮元败走之。总兵官李维新等遂攻破客仲巢，崇明父子窜深箐。维新偕副使李仙品、佥事刘可训、参将林兆鼎等捣龙场，生擒崇明妻安氏、弟崇辉，寅、国祯皆被创走。录功，进燮元右都御史。
时蜀中兵十六万，土、汉各半。汉兵不任战，而土兵骄淫不肯尽力。成都围解，不即取重庆；重庆复，不即捣永宁；及永宁、蔺州并下，贼失巢穴，又纵使远窜。大抵土官利养寇，官军效之，贼得展转为计。崇明父子方窘甚，燮元以蜀已无贼，遂不穷追。永宁既拔，拓地千里。燮元割膏腴地归永宁卫，以其余地为四十八屯，给诸降贼有功者，令岁输赋于官，曰“屯将”，隶于叙州府，增设同知一人领之。且移叙州兵备道于卫城，与贵州参将同驻，蜀中遂靖。而邦彦张甚。
四年春陷贵州，巡抚王三善军没。明年，总理鲁钦败于织金，贵州总督蔡复一军又败。廷臣以三善等失事由川师不协助，议合两督府。乃命燮元以兵部尚书兼督贵州、云南、广西诸军，移镇遵义；而以尹同皋代抚四川。燮元赴重庆，邦彦侦知之。六年二月，谋乘官军未发，分犯云南、遵义，而令寅专犯永宁。未行，寅被杀，乃已。寅凶淫甚，有阿引者，受燮元金钱，乘寅醉杀之。寅既死，崇明年老无能为，邦彦亦乞抚，燮元闻于朝，许之，乃遣参将杨明辉往抚。燮元旋以父丧归，偏沅巡抚闵梦得来代。
先是，贵州巡抚王瑊谓督臣移镇贵阳有十便，朝议从之。梦得乃陈用兵机宜，请自永宁始，次普市、摩泥、赤水，百五十里皆坦途，赤水有城可屯兵，进白岩、层台、毕节、大方仅二百余里。我既宿重兵，诸番交通之路绝，然后贵阳、遵义军克期进，贼必不能支。疏未报，梦得召还，代以尚书张鹤鸣，议遂寝。鹤鸣未至，明辉奉制书，仅招抚安位，不云赦邦彦。邦彦怒，杀明辉，抚议由此绝。鹤鸣视师年余，未尝一战，贼得养其锐。
崇祯元年六月，复召燮元代之，兼巡抚贵州，仍赐尚方剑。录前功，进少保，世廕锦衣指挥使。时寇乱久，里井萧条，贵阳民不及五百家，山谷悉苗仲。而将士多杀降报功，苗不附。燮元招流移，广开垦，募勇敢；用梦得前议，檄云南兵下乌撒，四川兵出永宁，下毕节，而亲率大军驻陆广，逼大方。总兵官许成名、参政郑朝栋由永宁复赤水。邦彦闻之，分守陆广、鸭池、三岔诸要害，别以一军趋遵义，自称四裔大长老，号崇明大梁王，合兵十余万，先犯赤水。燮元授计成名，诱贼至永宁，乃遣总兵官林兆鼎从三岔入。副将王国祯从陆广入，刘养鲲从遵义入，合倾其巢。邦彦恃勇，拟先破永宁军，还拒诸将，急索战。四川总兵官侯良柱、副使刘可训遇贼十万于五峰山、桃红坝，大破之。贼奔据山巅。诸将乘雾力攻，贼复大败。又追败之红土川，邦彦、崇明皆授首，时二年八月十有七日也。捷闻，帝大喜。以成名与良柱争功，赏久不行。
乌撒安效良死，其妻安氏招故沾益土酋安远弟边为夫，负固不服。燮元乘兵威胁走边，遂复乌撒。燮元以境内贼略尽，不欲穷兵，乃檄招安位，位不决。燮元集将吏议曰：“水西地深险多箐篁，蛮烟僰雨，莫辨昼夜，深入难出。今当扼其要害，四面迭攻，贼乏食，将自毙。”于是攻之百余日，斩级万余。养鲲复遣人入大方，烧其室庐。位大恐，三年春，遣使乞降。燮元与约四事：一、贬秩，二、削水外六目地归之朝廷，三、献杀王巡抚者首，四、开毕节等九驿。位请如约，率四十八目出降。燮元受之，贵州亦靖。遂上善后疏曰：“水西自河以外，悉入版图。沿河要害，臣筑城三十六所，近控蛮苗，远联滇、蜀，皆立邸舍，缮邮亭，建仓廪，贼必不敢猝入为寇。鸭池、安庄傍河可屯之土，不下二千顷，人赋土使自赡，盐酪刍茭出其中。诸将士身经数百战，咸愿得尺寸地长子孙，请割新疆以授之，使知所激劝。”帝报可。
初，崇明、邦彦之死，实川中诸将功，而黔将争之。燮元颇右黔将，屡奏于朝，为四川巡按御史马如蛟所劾。燮元力求罢，帝慰留之。其冬讨平定番、镇宁叛苗，乃通威清等上六卫及平越、清平、偏桥、镇远四卫