，拜同签书枢密院事、江淮两浙制置使，还屯京口。金人去扬州，改江东安抚、制置使兼知江宁府。
时苗傅、刘正彦为逆，逼高宗避位。颐浩至江宁，奉明受改元诏赦，会监司议，皆莫敢对。颐浩曰：「是必有兵变。」其子抗曰：「主上春秋鼎盛，二帝蒙尘沙漠，日望拯救，其肯遽逊位于幼冲乎？灼知兵变无疑也。」颐浩即遣人寓书张浚曰：「时事如此，吾侪可但已乎？」浚亦谓颐浩有威望，能断大事，书来报起兵状。颐浩乃与浚及诸将约，会兵讨贼。时江宁士民汹惧，颐浩乃檄杨惟忠留屯，以安人心。且恐苗傅等计穷挟帝繇广德渡江，戒惟忠先为控扼备。俄有旨，召颐浩赴院供职。上言：「今金人乘战胜之威，群盗有蜂起之势，兴衰拨乱，事属艰难，岂容皇帝退享安逸？请亟复明辟，以图恢复。」遂以兵发江宁，举鞭誓众，士皆感厉＃
将至平江，张浚乘轻舟迓之，相持而泣，咨以大计。颐浩曰：「颐浩曩谏开边，几死宦臣之手；承乏漕挽，几陷腥膻之域。今事不谐，不过赤族，为社稷死，岂不快乎？」浚壮其言。即舟中草檄，进韩世忠为前军，张俊翼之，刘光世为游击，颐浩、浚总中军，光世分军殿后。颐浩发平江，傅党托旨请颐浩单骑入朝。颐浩奏：所统将士，忠义所激，可合不可离。傅等恐惧，乃请高宗复辟。师次秀州，颐浩勉励诸将曰：「今虽反正，而贼犹握兵居内。事若不济，必反以恶名加我，翟义、徐敬业可监也。」次临平，苗傅等拒战。颐浩被甲立水次，出入行阵，督世忠等破贼，傅、正彦引兵遁。颐浩等以勤王兵入城，都人夹道耸观，以手加额。
朱胜非罢相，以颐浩守尚书右仆射、中书侍郎兼御营使，改同中书门下平章事。车驾幸建康，闻金人复入，召诸将问移跸之地，颐浩曰：「金人谋以陛下所至为边面，今当且战且避，奉陛下于万全之地，臣愿留常、润死守。」上曰：「朕左右不可以无相。」乃以韩世忠守镇江，刘光世守太平。驾至平江，闻杜充败绩，上曰：「事迫矣，若何？」颐浩遂进航海之策。
初，建炎御营使本以行幸总齐军政，而宰相兼领之，遂专兵柄，枢府几无所预。颐浩在位尤颛恣，赵鼎论其过。四年，移鼎为翰林学士、吏部尚书。鼎辞，且攻颐浩，章十数上，颐浩求去。除镇南军节度、开府仪同三司、醴泉观使，诏以颐浩倡义勤王，故从优礼焉。
奉化贼将琏乘乱为变，劫颐浩置军中，高宗以颐浩故，赦而招之。寻除江东安抚、制置大使兼知池州。颐浩请兵五万屯建康等处，又请王燮、巨师古兵自隶。将之镇，而李成遣将马进围江州。乃驻军鄱阳，会杨惟忠兵，请与俱趋南康，遣师古救江州。贼众鏖战，颐浩、惟忠失利，师古败奔洪州。颐浩乞济师讨李成，高宗曰：「颐浩奋不顾身，为国讨贼，群臣所不及，但轻进，其失也。」诏王燮以万人速往策应。颐浩复军左蠡，又得阁门舍人崔增之众万余，军势复振。命燮、增击贼，败之，乘胜至江州，则马进已陷城矣。朝廷命张俊为招讨使，俊既至，遂败马进。进遁，成以余众降刘豫。
诏以淮南民未复业，须威望大臣措置，以颐浩兼宣抚，领寿春府、徐庐和州、无为军。招降赵延寿于分宁，得其精锐五千，分隶诸将。张琪自徽犯饶州，有众五万。时颐浩自左蠡班师，帐下兵不满万人，郡人皇骇。颐浩命其将阎皋、姚端、崔邦弼列阵以待。琪犯皋军，皋力战，端、邦弼两军夹击，大破之。拜少保、尚书左仆射、同中书门下平章事兼知枢密院事。
二年，上自越州还临安。时桑仲在襄阳，欲进取京城，乞朝廷举兵为声援。颐浩乃大议出师，而身自督军北向。高宗谕颐浩、秦桧曰：「颐浩治军旋，桧理庶务，如种、蠡分职可也。」二人同秉政，桧知颐浩不为公论所与，多引知名士为助，欲倾之而擅朝权。高宗乃下诏以戒朋党，除颐浩都督江、淮、荆、浙诸军事，开府镇江。颐浩辟文武士七十余人，以神武后军及御前忠锐崔增、赵延寿二军从行，百官班送。颐浩次常州，延寿军叛，刘光世歼其众；又闻桑仲已死，遂不进，引疾求罢。诏还朝，以知绍兴府朱胜非同都督诸军事。
颐浩既还，欲倾秦桧，乃引胜非为助。给事中胡安国论胜非必误大计，胜非复知绍兴府，寻以醴泉观使兼侍读。安国持录黄不下，颐浩持命检正诸房文字黄龟年书行。安国以失职求去，罢之。桧上章乞留安国，不报。侍御史江跻、左司谏吴表臣皆以论救安国罢，程瑀、胡世将、刘一止、张焘、林待聘、楼炤亦坐论桧党斥，台省一空，遂罢桧相。
颐浩独秉政，屡请兴师复中原，谓：「太祖取天下，兵不过十万，今有兵十六七万矣。然自金人南牧，莫敢婴其锋。比年韩世忠、张俊、陈思恭、张荣屡奏，人有战心，天将悔祸。又金人以中原付刘豫，三尺童子知其不能立国。愿睿断早定，决策北向。今之精锐皆中原人，恐久而消磨，他日难以举事。」时盗贼稍息，颐浩请遣使循行郡国，平狱讼，宣德意。李纲宣抚湖南，颐浩言纲纵暴无善状，请罢诸路宣抚之名，纲止为安抚使。时李光在江东，与颐浩书，言纲有大节，四