、左光禄大夫，给鼓吹一部。
时废帝狂悖无道，诛害群公，忌惮诸父，并囚之殿内，殴捶凌曳，无复人理。休仁及太宗、山阳王休祐，形体并肥壮，帝乃以竹笼盛而称之，以太宗尤肥，号为“猪王”，号休仁为“杀王”，休祐为“贼王”。以三王年长，尤所畏惮，故常录以自近，不离左右。东海王祎凡劣，号为“驴王”，桂阳王休范、巴陵王休若年少，故并得从容。尝以木槽盛饭，内诸杂食，搅令和合，掘地为坑阱，实之以泥水，裸太宗内坑中，和槽食置前，令太宗以口就槽中食，用之为欢笑。欲害太宗及休仁、休祐前后以十数，休仁多计数，每以笑调佞谀悦之，故得推迁。常于休仁前使左右淫逼休仁所生杨太妃，左右并不得已顺命，以至右卫将军刘道隆，道隆欢以奉旨，尽诸丑状。时廷尉刘矇妾孕，临月，迎入后宫，冀其生男，欲立为太子。太宗尝忤旨，帝怒，乃裸之，缚其手脚，以杖贯手脚内，使人担付太官，曰：“即日屠猪。”休仁笑谓帝曰：“猪今日未应死。”帝问其故，休仁曰：“待皇太子生，杀猪取其肝肺。”帝意乃解，曰：“且付廷尉。”一宿出之。
帝将南游荆、湘二州，明旦欲杀诸父便发。其夕，太宗克定祸难，殒帝于华林园。休仁即日推崇太宗，便执臣礼。明旦，休仁出住东府。时南平，庐陵敬猷兄弟，为废帝所害，犹未殡殓，休仁、休祐同载临之，开帷欢笑，奏鼓吹往反，时人咸非焉。
先是，废帝进休仁为骠骑大将军、开府仪同三司，常侍如故。未拜，太宗令书以为使持节、侍中、都督扬、南徐二州诸军事、司徒、尚书令、扬州刺史，加班剑二十人，给三望十五乘。时刘道隆为护军，休仁请求解职，曰：“臣不得与此人同朝。”上乃赐道隆死。寻诸方逆命，休仁都督征讨诸军事，增班剑三十人。出据虎槛，进据赭圻。寻领太子太傅，总统诸军，随宜应接。中流平定，休仁之力也。初行，与苏侯神结为兄弟，以求神助。及事平，太宗与休仁书曰：“此段殊得苏侯兄弟力。”增休仁邑四千户，固辞，乃受千户。上流虽平，薛安都据彭城，招引索虏，复都督北讨诸军事，又增邑三千户，不受。时豫州刺史殷琰据寿阳，未平。晋平王休祐先督征讨诸军事，休祐出领江陵，休仁代督西讨诸军事。泰始五年，进都督豫、司二州。
休仁年与太宗邻亚，俱好文籍，素相爱友。及废帝世，同经危难，太宗又资其权谲之力。泰始初，四方逆命，兵至近畿，休仁亲当矢石，大勋克建，任总百揆，亲寄甚隆。朝野四方，莫不辐辏。上渐不悦。休仁悟其旨，其冬，表解扬州，见许。六年，进位太尉，领司徒，固让，又加漆轮车、剑履。
太宗末年，多忌讳，猜害稍甚，休仁转不自安。及杀晋平王休祐，忧惧弥切。其年，上疾笃，与杨运长等为身后之计，虑诸弟强盛，太子幼弱，将来不安。运长又虑帝宴驾后，休仁一旦居周公之地，其辈不得秉权，弥赞成之。上疾尝暴甚，内外莫不属意于休仁，主书以下，皆往东府休仁所亲信，豫自结纳，其或直不得出者，皆恐惧。上既宿怀此意，至是又闻物情向之，乃召休仁入见。既而又谓曰：“夕可停尚书下省宿，明可早来。”其夜，遣人赍药赐休仁死，时年三十九。
上寝疾久，内外隔绝，虑人情有同异，自力乘舆出端门。休仁死后，乃诏曰：“夫无将之诛，谅惟通典，知咎自引，实有偏介。刘休仁地属密亲，位居台重，朕友寄特深，宠秩兼茂。不能弘赞国猷，裨宣政道，而自处相任，妄生猜嫌，侧纳群小之说，内怀不逞之志，晦景蔽迹，无事阳愚。因近疾患沉笃，内外忧悚，休仁规逼禁兵，谋为乱逆。朕曲推天伦，未忍明法，申诏诰砺，辨核事原。休仁惭恩惧罪，遽自引决。追寻悲痛，情不自胜，思屈法科，以申矜悼。可宥其二子，并全封爵。但家国多虞，衅起台辅，永寻既往，感慨追深。”
有司奏曰：“臣闻明罚无亲，情屈于司纲，国典有经，威申于义灭。是以梁、赵之诛，跣出称过，来言之罚，克入致动。谨案刘休仁苞蓄祸迹，事蔽于天明，窜匿沉奸，情宣于民听。自以属居戚近，早延恩睦，异礼殊义，望越常均。往岁授钺南讨，本非才命，启行浓湖，特以亲摄，仰遵庙略，俯藉众效，属承泰运，窃附成勋，而亟叨天功，多自臧伐。既圣明御宇，躬览万机，百司有纪，官方无越，而休仁矜勋怙贵，自谓应总朝权，遂妄生疑难，深自猜外。故司空晋平刺王休祐，少无令业，长滋贪暴，莅任陕荆，毒流西夏，编户嗟散，列邑雕虚，圣泽含弘，未明正宪。亟与休仁论其愆迹，辞意既密，不宜传广，遂饰容旨，反相劝激。休祐以休仁位居朝右，任遇优崇，必能为己力援，故深相党结。休祐于是输金荐宝，承颜接意，造膝之间，必论朝政，遂无日不俱行，无时不同宿，声酣聚集，密语清闲。休仁含奸扇惑，善于计数，说休祐使外托专慎之法，密行贪诈之心，谓朝廷不觉，人莫之悟。休祐遂乃外积怨惧，内协祸心，既得赞激，凶慝转炽，与休仁共为奸谋，潜伺机隙，图造衅变，规肆凶狡。休仁致殒仓卒，实维天诛，而晋平国太妃妾邢不能追惭子恶，上感曲恩，更怀不逞，巫蛊咒诅。休仁因圣躬不和，猥谋奸